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安徽省立医院风湿科 厉小梅 李向培 汪国生 钱龙 陶金辉
干燥综合征（Sjogren syndrome SS）是一累及全身多系统的慢性自身免疫性疾病，其主要发病机制是外分泌腺中大量淋巴细胞浸润和血清中多种自身抗体存在导致多脏器破坏。通过免疫调节和抑制干预自身免疫异常、控制病情发展及减少脏器破坏是治疗SS的主要目标。白芍总甙(TGP)是免疫调节剂，对免疫细胞的增殖、免疫活性物质的产生具有低浓度促进和高浓度抑制的双向调节作用。糖皮质激素（强的松）是强效免疫抑制剂，但单独长期大量使用副作用大。理论上TGP和强的松联用治疗SS应有协同作用。本研究拟采用随机对照平行性方法比较TGP及与强的松单用和联用的不同组别治疗SS临床指标和免疫学指标的变化及不良反应，探讨TGP治疗SS的免疫机制，为两药安全有效地联合治疗SS提供有价值的理论依据。
临床材料
一、病例来源：2003年6月以来我院风湿科门诊及住院干燥综合征患者，均符合2002年修订的干燥综合征国际分类（诊断）标准的干燥综合征。平均年龄43.8±13.7岁，平均病程27.3±30.8月，男性3例，女性49例。
二、方法：采用随机对照平行性研究方法比较TGP及联用强的松治疗SS过程中疾病临床指标、免疫学指标的变化以及不良反应。
1、治疗方案
TGP治疗组 TGP1.8g.d-1×24w，
TGP+强的松组 TGP1.8g.d-1×24w，
强的松30mg. d-1×4w, 每周减5 mg至5 mg.d-1维持
2、临床观察指标：口干燥（唾液流率测定），眼干燥（Schirmer试验）等。
3、所有实验数据以均值标准差表示，采用t检验。
三、结果
1、 TGP组20例患者治疗24周，可以提高SS患者的唾液流率，降低血沉，见表1组。
2、 TGP与PRED联合治疗组，不仅降低血沉，同时免疫球蛋白也明显下降。见表2组。
3、 在联合治疗组中，有2例SS合并肝功能异常，治疗6周肝功能恢复正常；
讨论
干燥综合征（Sjogren syndrome SS）是一个常见的以侵犯外分泌腺体为主的慢性系统性自身免疫病,我国的患病率为0.33%～0.77%，患病人数约500余万，不低于类风湿关节炎0.3%～0.4%的患病率。病理上主要表现为外分泌腺有大量淋巴细胞增生和对各脏器的浸润，临床上以口干，眼干为特征，常有腺体外症状，如关节炎，肌痛，皮疹，易累及肾，肺，肝、神经系统等多个器官，部分患者可向恶性淋巴瘤发展。SS肺间质病变发生率在10%以上，为SS患者死亡的主要原因之一。目前ＳＳ的治疗尚缺乏有效的根治治疗, 局部替代治疗方面，含患者自身血清配置成的人工泪液和唾液治疗口眼干燥征明显优于传统的人工泪液和唾液，但由于制作和保存的问题不易使用。药物治疗方面,对系统损害者考虑糖皮质激素治疗,长期使用副作用明显，近年来亦有采用硫唑嘌呤，环磷酰胺与激素合并应用，以及羟氯喹治疗一年，但疗效及不良反应仍不尽人意。
SS存在着体液免疫及细胞免疫反应异常,通过各种炎性介质造成组织炎症和破坏。由于T细胞功能紊乱，T辅助细胞（Th）功能亢进，T抑制细胞（Ts）功能低下,使B淋巴细胞被激活并多克隆增殖、功能高度亢进,产生高球蛋白血症和多种自身抗体。有学者报道血清中肿瘤坏死因子α（TNFα）和白介素-2（IL-2）降低。在SS鼠模型的研究中，抗CD86单抗可通过上调Th1介导的免疫反应显著减轻腺体损伤，提示共刺激分子CD86及Th2介导的免疫反应在SS外分泌腺损伤中具有一定作用。
白芍为常用中药，性微寒，味苦、酸。具有缓急止痛、养血柔肝、敛阴止汗之功能 。从白芍根部提取白芍总甙（TGP）是一无明显毒性的新型抗炎免疫调节剂，体内外试验表明TGP对免疫细胞的增殖或分泌功能具有浓度和机能依赖性的双向免疫调节作用。调节Th/Ts,Th1/Th2/Th3(Th1分泌的细胞因子有IL-2,TNF, IL-1等;Th2分泌的细胞因子有IL-2, IL-4, IL-6, IL-10等 )的平衡，是TGP使失调的细胞或体液免疫恢复正常的主要机制之一。TGP对腹腔巨噬细胞产生TNF具有浓度依赖性的双向调节作用, 高浓度TGP可负调节巨噬细胞产生TNF;TGP促进Ts细胞的诱导, 使Th/Ts 细胞比值降低。TGP可使RA患者低下的IL-2水平和过低的Ts细胞数目恢复或接近正常, Th/Ts细胞比值下降,由此加强负性免疫调节作用。由卫生部指定的五个中心医院进行的TGP治疗RA的二期临床研究显示，使用TGP半年后，总有效率达79.3%。1998年SDA批准TGP上市，商品名为帕夫林，是我国唯一中药来源的国家二类新药。有作者进行了TGP治疗SLE的随机双盲安慰剂对照试验，结果显示TGP能有效缓解SLE的病情，减少糖皮质激素的使用剂量，且不良反应轻。另外，TGP还有护肝作用，TGP预防给药可对抗D-半乳糖或四氯化碳所致的小鼠肝损伤后的SGPT升高、白蛋白降低及肝糖原的降低，使形态学上的肝细胞变性及坏死得到明显改善和恢复。2例合并肝功能异常患者在用药6周后，转安酶恢复正常。TGP还有耐缺氧作用，TGP对小鼠减压缺氧存活时间比对照延长40.5%，降低小鼠整体耗氧量；降低小鼠氰化钾中毒性缺氧的死亡率。TGP对SS肺纤维化的作用有待进一步研究。本组20例单用TGP治疗24周后，唾液流率明显提高，改善患者口干的症状；血沉也较治疗前明显下降。
与TGP调节免疫反应不同，糖皮质激素主要抑制细胞和体液免疫，两药在治疗自身免疫病中显示了各自不同的作用。TGP与糖皮质激素通过不同的环节作用于免疫系统，治疗SS的机制不同，有互补性，我们的资料显示两药联用明显抑制B细胞的功能，使免疫球蛋白下降，炎性指标血沉降低，两药联用前景乐观。国内外未见同类研究，TGP+强的松治疗SS国内未见报道，为临床治疗SS开辟了一条新的途径。
参 考 文 献
1. Zhang，N.Z.etal.Prevalence of SS in China. J rheumatology 1995,22∶6592
2. 蒋明，风湿病学 北京科学出版社，1995，第一版，1113
3. 王志坚等。白芍总甙对正常人与类风湿关节炎患者单核细胞和淋巴细胞功能的影响。中国药理学通报，1994；10：197
4 郭浩等。白芍总甙对T细胞调节功能的影响。中国药理学与毒理学杂志，1993；3
5 王斌等, 白芍总甙对大鼠腹腔巨噬细胞产生肿瘤坏死因子的调节机制,1997;3
6 戴俐明等，白芍总甙对实验性肝炎的保护作用。中国药理学通报，1993；9
7 Sallusto F,et al The role chemokine receptors in primary effector and memory immune responses .Ann Rev Immunol, 2000,18
8 Jones DT,et al Sjogren’s syndrome:Cytokine and Epstein-Barr viral gene expression whthin tne conjunctival epithelium.Invest Ophthalmol Vis Sci 1994;35
表1 TGP治疗组
治疗前 治疗后 T值 P值
IgG 16.23±5.45 16.1±24.87 0.392 0.7
IgM 2.04±1.60 1.95±1.49 0.898 0.38
IgA 2.40±1.16 2.63±1.15 -1.722 0.101
泪流率 5.35±7.18 6.08±5.48 -0.799 0.434
唾液流率 1.75±0.89 2.02±1.02 -2.301 0.033
ESR 33.85±28.50 27.10±26.91 2.706 0.014
表2 Pred+TGP治疗组
治疗前 治疗后 T值 P值
IgG 20.66±8.09 18.03±5.68 2.944 0.006
IgM 2.30±1.38 2.45±2.15 -0.359 0.722
IgA 3.18±1.36 2.72±1.20 3.38 0.002
泪流率 5.03±4.94 6.29±5.22 -1.657 0.108
唾液流率 1.48±1.29 1.61±1.21 -1.152 0.258
ESR 49.31±28.69 34.19±24.55 3.739 0.001
目的 比较帕夫林与强的松联合治疗活动期干燥综合征（SS）的疗效及安全性。方法 采用随机平行对照方法，选择疾病活动期SS患者52例。帕夫林与强的松治疗组32例， 强的松10 mg，每天三次；服用4周后，每周减5 mg，至每天5 mg维持；帕夫林0.6g，每天三次。帕夫林组20例，用帕夫林0.6g，每天三次。24周为一疗程。结果 1、主要观察指标的结果：经24wk治疗后，帕夫林能明显提高患者的唾液流率（t=2.301，p=0.033）,降低血沉水平(t=2.706, p=0.014)。帕夫林与强的松联合治疗时能明显降低免疫球蛋白IgG(t=2.944, p=0.006) 和IgA(t=3.38, p=0.002)，并能降低血沉水平(t=3.739, p=0.001)。24wk时帕夫林与强的松降低免疫球蛋白明显优于帕夫林组（IgG：t=2.157,p=0.036; IgA：t=2.215, p=0.038）。对泪流率无明显作用。2、不良反应： 帕夫林治疗20例病人，有5例（25.0%） 发生与药物有关的不良反应，程度较轻。帕夫林与强的松有12例（37.5%）发生不良反应。结论 TGP对我国SS患者有良好的治疗作用且副作用小。
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