乙型肝炎病毒(HBV)不仅可形成急、慢性病毒性肝炎，而且与肝纤维化、肝细胞癌的发生、发展密切相关.目前对慢性乙型肝炎有两种基本的治疗方法，一种是免疫激活治疗如干扰素，另一种是抑制病毒复制如核苷类似物.阿德福韦酯作为一种新的抗HBV感染的核苷酸类似物已经于2002-09经FDA批准在美国上市，目前在我国正在进行3期临床实验.本文就阿德福韦酯的研究现状及临床观察作一综述.
1 阿德福韦酯的基本特性
阿德福韦酯酯(9-[2-phosphonylmethoxyethyl]adenine ，PMEA)为5''脱氧一磷酸腺(5''dAMP）类似物.由于他的磷酸酯基带负电荷，致使阿德福韦酯酯口服后在肠内吸收不佳.新开发的阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV）为嘌呤类衍生物，是一类新型的开链核苷酸.ADV是阿德福韦酯的双酯形式[1]，为阿德福韦酯酯的前体药物.他属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，其化学名是:9-[-2<双•[三甲基乙酰氧]甲氧基]氧磷基]甲氧基]乙基]腺嘌呤，分子式为 C20H32N5O8P，分子量501.48.经口服后前药部分迅速被酯酶水解释放出游离的阿德福韦酯进入门静脉和全身循环，不需要磷酸化即有抗病毒作用.ADV在几种动物中具有较好的吸收，包括人、非人类灵长类、狗和鼠[1].ADV显著的提高了阿德福韦酯酯的口服生物利用度.一些证据表明了阿德福韦酯活性的提高归因于细胞摄取和脂类前体药物代谢的提高，从而导致细胞内阿德福韦酯的高浓度[2].
2 阿德福韦酯的功能
临床前抗病毒研究表明，阿德福韦酯在体外和体内对乙肝病毒(HBV)，鸭乙肝病毒(DHBV)，美洲旱獭肝炎病毒(WHV)，以及对拉米夫定及其他抗HBV药物出现耐受变异株的乙肝病毒均有很强的抗病毒活性，对逆转录病毒，人类免疫缺陷病毒(HIV)以及疱疹病毒也有很强的抗病毒活性[3].另有报道证实了阿德福韦酯具有免疫调节的作用，还可刺激干扰素a的产量和自然杀伤细胞活动[4].使用阿德福韦酯患者的大部分可降低坏死性炎症和纤维化活动[5].有人报道核苷类似物如拉米夫定或泛昔洛韦，在转化成有活性形式的三磷酸盐之前，需依赖于细胞型或细胞特异的核酸激酶，在细胞内先转化成单磷酸盐的形式.而ADV本身含有单磷酸盐基团，较之更易转化，所以与其他核苷类似物比较，阿德福韦酯可能对更多的细胞种类有抗病毒的活性.
3 阿德福韦酯对乙型肝炎病毒的作用
体外实验表明阿德福韦酯在转染了HBV的人肝细胞瘤细胞系是有力的病毒复制抑制子，阿德福韦酯的抗肝DNA病毒活动在体内的鸭模型被证实，其在治疗过程中具有快速持续的抗病毒反应，在停药后病毒复制可再次升高[6].
PMEA以胞饮的方式进入细胞内后，不象其他核苷酸类似物那样需要最初的磷酸化过程[7].在细胞内蛋白激酶的作用下PMEA经过两步磷酸化形成活性形式二磷酸盐PMEApp[8-9]，另有研究发现5-磷酸核糖焦磷激酸合成酶(PRPP)也能直接使核苷酸磷酸盐类似物转化为其二磷酸衍生物[10].PMEApp通过与HBV DNA多聚酶竞争而整合入DNA链，导致DAN链的中止而最终抑制了HBV cccDNA的复制[11].PMEApp的活动在静息的T细胞和单核/巨嗜细胞中存在.而且虽然cccDNA扩增被阿德福韦酯酯抑制，但是cccDNA 不被抗病毒治疗所清除[6].一旦停止抗HBV治疗后，cccDNA可以作为复制模板重新复制HBV，因此不仅是慢性乙型肝炎复发的主要原因，也是HBV持续在体内复制的主要根源.
Marcellin et al研究表明乙型肝炎患者和安慰剂比较，用阿德福韦酯治疗48 wk后，导致了显著的组织学改善，降低了血清的 HBVDNA水平，使得转氨酶水平正常化及表面抗原转化[12].国外III期临床实验数据表明了10 mg剂量是有效的，1 a的血清转化率大约为12%[13].而且Dando et al报道了10 mg/d可显著的改善HBeAg阳性或阴性的患者组织学，生物化学和病毒学结果.临床实验观察表明阿德福韦酯酯酯接受者的肝脏组织学改善大约是安慰剂组的两倍[14].PMEA可降低病毒蛋白及胆管上皮细胞和肝细胞DNA载量[15]，并且可使野生型HBV DNA的单链显著减少[3].
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