药害与不合理用药的监控
1 药害定义
药害(drug misadventures)是用药固有的医源性意外风险，它使用药者因接受或遗漏用药而受到往往是非预期的、不能接受的伤害，其发生与原有疾病有关或无关，可能涉及人为及／或系统的差错、免疫学或特异质反应。与药物不良反应{合格药品正常量用法的意外有害后果)相比，除两者都包括过敏与特异质之外，药害还可能与不合格药品(成分、包装、调配、标示问题)与不正常用法(适应症、用法、用量有误)有关；表现可能明显(休克)或隐蔽(耐药菌)。
2 药害的发生率
美国医学会、美国护理学会、美国医院药师学会1994年联合召开的全美药害概况与预防研讨会纪要指出：药害成为美国8％—10％病人入院的原因，>65岁的老人入院有25％归咎于药害，有些市区的急诊部10％—15％的门诊者是因为药害求医，住院死亡者有0.2％由药害造成。lawmuu等从美国1966—1996年30年中的4个电子数据库选出39份前瞻性研究作汇总分析，指出住院者严重药物不良反应(ADR)为6.9％ (95％CI=5.2％—8.2%)，致死ADR占O.32％(95％CI=0.23％-0.41%)。由此推算美国1994年有221．6万例(172.1万-271．1万例)住院者发生严重ADR；有10.6万例(7.6万—13.7万例)为致命ADR，占社会人口死亡原因第4位(均值)及第6位(下限)，应由药师负责的用药错误也比较常见”。
根据推算，在医院平均每1000条用药医嘱有4.5条出错；给药的错误可达10％。这些差错和药害估计造成的经济损失为1千亿美元／年，平均每例8千美元。药害造成的严重损失已引起美国当局及舆论界高度重视。1981年作者等曾调查武汉地区9所医院的住院死亡病例200份；用药不当导致或促成死亡者22例(11％)。广州市对3020份病历的回顾性调查提示不合理用药占591份(19.6％)。80年代我国不合理用药情况与药害发生率按不完全统计与发达国家60年代水平相近。2000年河南医科大学对河南省、市、县三级医院608l张门诊处方调查，不包括选药不当在内的不合理用药分别为4.28％，5.25％，6.07％，若包括选药的不合理性，此数值将可上升1—2倍。因抗生素在我国的普遍应用，合理使用率只有50％左右，按平均30％的抗生素使用率，仅此一项不合理用药即可占患者的15％。
3 药害类型
与ADR相同，有A型反B型两个主要类型和C、D、E、F四个附加类型。过量用药一般引起A型反应，属药害而非ADR。
A型{Augmented)：可预测、剂量相关、较易防治的药效过强；
B型(Bizarre)：不一定可预测，剂量无关，药效无关的奇特反应，如过敏、特异质。
C型(Continuous)：长期用药的慢性毒性如止痛药胃损害、中草药肾病、抗精神病药所致迟发性运动障碍。
D型(Delayed)；延迟至用药后若干月、年出现，如致畸，致癌。
E型(Ending of use)：停药后出现反跳，如肾上腺皮质功能不全。
F型(Fellow drug)：药物相互作用所致不良反应。
4 药品的特性决定用药风险
药品的两重性、优质性、可获利性、个体差异性、专用性等诸多特性决定对广大用药人群，或多或少地总会存在发生药害的可能，可能性的大小及严重程度视合理用药水平呈制约的关系。社会人群用药风险尤其是在发展水平不高的社会，用药风险有必然性、普遍性、复杂性。药品研制、生产、流通、使用诸环节上的系统误差，加大了药害风险。防止药害首先要重视解决用药系统中的错误，多思考管理机制和体制上的问题。
5 药害促成社会药学的形成与发展
疾病模式的转变使人们不得不面对中风癌症、心血管病、药害、呼吸系统疾病等人类五大杀手的挑战，促成对医学目的的反思，认识到科技+金钱#征服疾病，切身体会到所谓现代文明病(或不文明病)不仅是自然科学(生物学)问题，很大程度上是社会问题。离开社会，人类不成其为人类。应该把医学列入自然科学与社会科学的交叉范畴。在当前社会转型时期，对这一点更要有充分认识。除传统的面向药品的药学各专业二级分科之外，还要建立面向病人与社会的药学各专业，研究药物对自然人的作用应与研究药物对社会人群的作用相结合，这是21世纪药学的新天地。社会药学应包括：社会学、伦理学、药品法律／法规、国家药物政策、药学组织、药业经营、药物经济与统计、药学科学史与实践史等文科为主的二级分科。新世纪的药学应是文理并重的学科，在药学向微观世界进军，基因工程、纳米技术始终还要接受文明社会的捡验和认可。
6 管理者与医务人员分担药害责任个人责任：医、药、护、技、用药者顺从性)的问题；管理者的失职或失策。社会责任：正确的国家药物政策、社会道德／风气。重视用药系统误差，重视全面治理，兼顾以德治国与以法治国，我国已颁布新世纪的药品管理法，相配套的药品不良反应监测管理办法(试行)也开始实施，自觉守法与执法必严相结合，才能发挥更大作用。
7 处方药物的风险与法律责任药物被批准上市用于广大人群，其发生不良后果的比例由于具体用药人数难以查明而往往不能准确地作出统计，使用药风险测评的可靠性受到一定影响。按药物流行病学词汇，药物暴露(expose)人数或用药人数多以医嘱、处方为依据。但是，开了药而病人没有去取、取了药没有用上、用了却不按医嘱规定的剂量或疗程等问题并不少见(可能高达10％-90％)，造成统计人数多于实际人数，可能使ADR发生率比实际数减少。另一方面，自愿报告系统往往有高达90％的漏报率，也使ADR发生率被掩盖相当大一部分。由于上市前的新药研究只有数百至千余人，受试者年龄、性别、生理／病理状况、用药等都有严格限制，不可能查明较少见的严重反应。因此，美国FDA的科普海报告诫人们“新药批准上市＝安全性已经尽知——错了!”英国则提出了“新上市药品的严重反应应由希望从新药得到好处的社会分扣责任。”
7．1 非零原则
没有收到ADR报告不等于没有发生ADR。
7．2 受试者数除以3法则(the rule three)
Hanley&Lippman l982年提出，如果3000例受试者对某药都未呈出不良反应，可以有理由地认为其ADR小于千分之一。即在95％可信区间，未知不良反应的发生率低于1／(受试人数÷3)。
7．3 万一原则
不少学者认为当一般治疗药物上市后致命反应为1／千人／年时社会舆论与公众就难以接受，可能会受到法律干预；1／万人／年时，厂家及社会要管制使用该治疗药物并研究控制安全性的方法。事实上，80年代已有非甾体抗炎药上市后，严重反应为1／5000而自动退出市场的案例[4)。从这个原则看，厂家若不掌握3、5万人用药后所产生效应的数据，在一般治疗药物的市场前景判断上就难以做到心中有数。
7．4 风险效益比应区别对待治疗疑难重症的特效药和缓解感冒、失眠的一般药的风险效益比。对于有无数种替代药的感冒药而言，其任何有严重反应风险的药都是得不偿失的；但AIDS、癌症等疾病的新药既使其严重或致命反应在1／20—1／100都可能被社会接受。按照以上规则，过去半世纪，约有1／50的新药上市后发现严重ADR而退出市场或限制使用。在20—50年代，每年都平均有一种新上市药物产生安全性的争议。
7．5 法律责任与赔偿上市前的新药
I、II期较小样本的临床研究以知情同意书的方式和受试协议，使新药开发者对所有不良反应要严格地承担保护受试者的健康和经济利益的责任，即使对希望在新药临床试验期获得疗效的受试病人，开发者也要对其产生的严重不良反应负责。被批准新上市的药品若出现严重不良反应，期望从该药品受益的公众要分担责任，对具体情况作客观分析。计划免疫治疗由政府组织推广时，对发生严重ADR者由政府与保险部门适当安排治疗与赔偿。日本对于治疗药物所产生的损害在无差错责任时，由医药卫生当局主持，通过有权威的审评机构，从速作出结论。通过由药厂、供应商、处方者等适当对象征收的税金，给予赔偿；案例的处理切勿涉及冗长、矛盾、耗资的法律程序(英国)。这种做法是出于管理者对稳定社会，公平对待自然疾病患者与药害患者的考虑，把药物(化学致病物)与微生物或心身因素致病获得保险赔偿同等对待。这种赔偿一般限于严重损害、罕发、难以预料的案例，在因果关系上以平衡其可能性为依据，其基础为民法而非刑法所要求的因果关系没有疑问的标准。因为，药害因果关系的证明或绝对的依据往往难以成立，当ADR与常见的自然疾病混杂时更是如此。这种较合理的赔偿方案有利于公务公正和社会公平，赔偿金额视经济能力而定。从医药事业健康发展的需要和稳定大局出发，我国也应着手建立类似的统一管理赔偿基金。
8 防范责任风险
1)权衡用药利弊，切勿因小失大。
2)让患者了解用药风险并作出适度提示。
3)保存必要的医疗记录。
4)学法守法(医师法、药师法、药品管理法等)。
5)重视职业道德修养，自觉抵制“以药养医”，以药谋私。
6) 推广电脑化处方，单剂量包装自动发药及条码机。
7) 推广基本药物及合理用药指标调研。
9 常用的ADR监测方法与各国实践
9.1 自发报告
正式由政府组织的ADR报告制度以自愿为基础。英国的黄卡系统在1964年建立，现已积累20余万例；澳人利亚的兰卡系统自1964年建立己积累约5万例；WHO自1970年向成员国印发ADR报告表，现积累45万例以上。非正式的自发报告见于各种医药文献，为个案或病例组分析，也是ADR的重要数据。自发报告漏报率可高达90％，缺乏激励政策的支持，回避事故纠纷是主要原因。美国FDA自1962年起建立医务人员ADR报告制度，这种自愿报告制度有法定性质，其自动化数据处理起步较早，近30年来已贮存500多万份报告，每年处理ADR报告约4万份。美国1965年起建立的医疗救济(Medicaid)数据库贮存厂对老人、残疾人、低收入者的医疗用药记录，对ADR调查极为有利。1977年在此数据库基础上又建立了Medicaid联机用药分析与监测系统(Compas)，具有诊断、用药记录及 ADR(不良事件)报告功能，已贮存约960万例记录。
9.2 美国FDA医药产品监测(MEDwatch)制度
为了扭转漏报率过高和对医疗器械不良事件的监测，1993年美国FDA制定了MEDwatch制度。该制度主要特点是简化报告内容，增加医疗器械不良事件内容，凡有可疑即则上报，报告限于严重事件(上市>3年)及各种事件(上市<3年)，保健品／化妆品／食品不良事件亦需上报，可用电话／传真／报表直接报FDA或厂家。由于政府大力宣传、社会形成人人有责的氛围，该制度明显提高了报告率。1992年近10万份报告有88.2%来自企业。9.3 我国的ADR报告制度经过重大修订的《中华人民共和国药品管理法》已于今年初公布，其执行主体、执行力度与全面性更符合实际，强化了药业的行为规范，有利国计民生。与此配套的《药品不良反应监测管理办法}(试行)亦经修订公布，要求“药品生产经营企业和医疗预防保健机构必须严格监测本单位生产、经营、使用的药品的不良反应情况。一经发现可疑不良反应，需进行详细记录、调查，按附表要求填写并按规定报告”。ADR报表及相关软件由国家药品监督管理局统一编制。凡发现ADR应报告而未报告者；药品使用说明书应补充注明不良反应而未补充者；末按规定报送或隐瞒药品不良反应资料者，国家和省、自治区、直辖市药品监督管理局对该单位予以警告。情节严重造成不良后果的，撤销该药品生产批准文号或相应证号，处以l干元以上3万元以下罚款。对医疗预防保健机构的违规行为，由药监部门责令改正并提请卫生行政部门给予行政处分。 另外，为了防范药害，最高法院和最高检察院对制售伪劣商品案作出有关司法解释并于今年4月lO日实施。对生产、销售不含所标明有效成分、可能贻误诊治的假药的；有毒有害物质超标；标明的适应症或功能主治超出规定范围，可能造成贻误诊治的；缺乏所标明的急救必需的有效成分的。经省以上药监部门设置或确定的检验机构鉴定认定为《刑法》第141条规定的，足以严重危害人体健康的，处三年以下有期徒刑或者拘役；对人体健康造成严重危害的，处三年以上十年以下有期徒刑；对人体健康造成特别严重危害的，处十年以上有期徒刑、无期徒刑或者死刑。此外，生产销售不洁器具致人感染肝炎、AIDS可判8年以上或无期徒刑。购买、使用这些不洁器材的医疗机构或个人，也视情节受法律处罚。
10 企业对产销药品的上市后监测
1)市场竞争中自我保护与风险防范意识。
2)获取经营决策的必要信息。
3)社会责任向法律责任的提升。
4)产品的二次开发：新适应症、新用法。
1l 中药ADR监测问题
1)纠正天然药物无毒副作用的错误认识。
2)纠正对中草药的神秘感。
3)重视中药西制后的ADR问题。
4)中药不合理使用与劣质药材使药害加剧。
5)中药ADR监测要与中药现代化同步。
