阿德福韦酯(adefovir dipivoxil) 是新一代抗乙型肝炎病毒新药,欧美等国已用于乙型肝炎治疗,我国目前也已进入临床观察阶段。拉米夫定是迄今我国用于乙型肝炎治疗的主要首选药物之一,临床已有其成熟的治疗方案,现将上述两药在作用机制、临床疗效、安全性及耐药性等方面的特点进行比较, 供读者参考。
1、药效机制
1. 1 阿德福韦酯(adefovir dipivoxil) 为腺嘌呤磷酸酯类化合物,在体内迅速完全代谢为母体药物阿德福韦(adefovir , PMEA) ,PMEA 在体内细胞激酶作用下磷酸化为活性代谢产物二磷酸盐—PMEApp , 此产物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷(dATP) 竞争,抑制乙型肝炎病毒( HBV) DNA 聚合酶(HBV 逆转录酶),或通过整合到病毒DNA 链后使其发生链终止;PMEA 本身也可直接整合到HBV2DNA 链中, 形成DNA 链终结子,使HBV2DNA 链停止复制,因而它具有较强的抑制HBVDNA 复制作用[1 ,2 ,7] 。
1. 2 拉米夫定(lamivudine) 为核苷类似物,可在细胞内磷酸化,依靠细胞核苷激酶转化为活性三磷酸形式,成为拉米夫定磷酸盐(L2TP) ,并以环腺苷磷酸形式通过HBV 多聚酶嵌入到病毒DNA 中,导致DNA 链合成终止,从而达到抗HBV 作用[4] 。
核苷激酶的表达有细胞种类及细胞周期的限制,PMEA 与拉米夫定区别在于PMEA 本身含有磷酸基因,在转化为PMEApp 过程中不依赖于核苷激酶,因此PMEA 在多种细胞内有较强的活性,且PMEApp 是强效的病毒抑制剂[2] ,所以PMEA 与拉米夫定比较有更强的抗HBV 效力。
2、药效作用比较
2. 1 阿德福韦酯 经广泛的药理学、毒理学研究发现,阿德福韦酯在体内外均能有效拮抗HBV , 且有广谱的抗病毒作用,并对HBV 耐药株有广泛的适应性。有报道在515 例慢性乙型肝炎感染的乙型肝炎病毒e 抗原阳性(HBeAg 阳性) 患者,随机接受阿德福韦酯10 mg 或30 mg 或安慰剂(pb) 连续48 周用药的临床研究中,两种剂量阿德福韦酯均显著改善肝细胞炎症坏死和肝纤维化。经治疗的这些患者的HBV 特殊T 细胞反应有提高作用,并能降低HBV2DNA 的相关水平。与pb 治疗组患者的基础值比较,证明阿德福韦酯有较高的血清转换率和更高的HBV2DNA 降低率。而治疗48 周后的实验室测定值异常发生率、临床不良反应率,用阿德福韦酯组与pb 组比较差别无统计学意义。对HBV 感染的肝移值患者给予阿德福韦酯10 mg/d, 连续治疗48 周,在抑制HBV 复制和降低胆红素、白蛋白及丙氨酸转氨酶(AL T) 水平等方面也有效[3] 。
2. 2 拉米夫定 在440 例HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者中进行的安慰剂对照研究显示,拉米夫定治疗1 年使71 % 的患者HBV2DNA 转阴,71 % 的患者AL T 正常,HBeAg 血清转换率随治疗时间延长而升高,在1 年治疗未获得HBeAg 血清转换的患者继续治疗2 年后,其中60 % 的患者肝脏炎症好转, 51 % 的患者肝脏桥样纤维化得到改善[6] 。
Guau 等在一项多中心对照研究中报告358 例中国患者随机分为不同剂量组(25 mg/d, 100 mg/d) 给予拉米夫定治疗52 周。其中,25 mg/ d 剂量组59 % 的患者、100 mg/ d 剂量组67 % 的患者肝脏坏死性炎症得到改善[4] 。
3、耐药性比较
3. 1 阿德福韦酯 较少产生耐药性。其不易产生耐药的分子基础为: ①与自然底物dATP 在结构上非常相象; ②具有灵活的开链连接; ③具有磷酸键[1] 。629 例患者在治疗48 周接受病毒变异的检测,结果未发现产生耐药的病毒变异。Gilead 公司报道,238 例患者在治疗96 周时有4 例发现N236T 位点的变异,发生率仅为1.7 %, 并证实N236T 变异与阿德福韦酯耐药有关。另一可能与阿德福韦酯耐药有关的A181V 位点突变96 周时发生率仅为0.8 %[1] 。
另外一项研究是针对HBeAg 阳性、AL T 异常或正常的2 项双盲、安慰剂对照研究的延续。患者在治疗中没有出现血清转化,也没有出现与治疗相关的毒性反应,患者自愿继续接受治疗。剂量开始为30 mg/d, 后改为10 mg/d 。在长达136 周的观察中,阿德福韦酯对野生株和前C 区变异的慢性乙型肝炎具有持续的抗病毒作用,而且没有发现与阿德福韦耐药相关的病毒变异[2] 。
多项研究报道证实,阿德福韦酯对于拉米夫定耐药病毒株有显著的抑制作用,Benhamo 等[8] 通过考察了体内阿德福韦酯治疗合并感染HIV21 和拉米夫定耐药HBV 病毒株的有效性和安全性。其中35 例HIV21/ HBV 合并感染者服用拉米夫定(150 mg/d,2 次/ d) 作为抗HIV21 试验的一部分。在保持抗HIV21 治疗的同时,患者服用阿德福韦10 mg/d,48 周并且每4 周接受安全性有效性评价。在服用阿德福韦期间,患者HBV DNA 血清浓度与基线相比,每一个时间点都显著下降( P < 0. 0001) 。
此实验表明,在口服阿德福韦酯(10 mg/ d) 48 周治疗期间内,保证了对拉米夫定HBV 耐药病毒株的抗病毒活性。仅用拉米夫定治疗,患者HBV2DNA 浓度可能会重新回到拉米夫定治疗前3 ～6 个月时的水平, 而合用阿德福韦酯后, HBVDNA 浓度迅速下降,并且在治疗期间保持持续下降 。
页次：[1] [2] 下一页
